Zinc alpha 2 glycoprotein as an early biomarker of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus / Zinco-alfa2-glicoproteina (ZAG) como biomarcador precoce de nefropatia diabética em pacientes com diabetes mellitus tipo 2

Abstract Introduction: Although microalbuminuria remains the gold standard for early detection of diabetic nephropathy (DN), it is not a sufficiently accurate predictor of DN risk. Thus, new biomarkers that would help to predict DN risk earlier and possibly prevent the occurrence of end-stage kidney disease are being investigated. Objective: To investigate the role of zinc-alpha-2-glycoprotein (ZAG) as an early marker of DN in type 2 diabetic (T2DM) patients. Methods: 88 persons were included and classified into 4 groups: Control group (group I), composed of normal healthy volunteers, and three patient groups with type 2 diabetes mellitus divided into: normo-albuminuria group (group II), subdivided into normal eGFR subgroup and increased eGFR subgroup > 120 mL/min/1.73m2), microalbuminuria group (group III), and macroalbuminuria group (group IV). All subjects were submitted to urine analysis, blood glucose levels, HbA1c, liver function tests, serum creatinine, uric acid, lipid profile and calculation of eGFR, urinary albumin creatinine ratio (UACR), and measurement of urinary and serum ZAG. Results: The levels of serum and urine ZAG were higher in patients with T2DM compared to control subjects and a statistically significant difference among studied groups regarding serum and urinary ZAG was found. Urine ZAG levels were positively correlated with UACR. Both ZAG levels were negatively correlated with eGFR. Urine ZAG levels in the eGFR ˃ 120 mL/min/1.73m2 subgroup were higher than that in the normal eGFR subgroup. Conclusion: These findings suggest that urine and serum ZAG might be useful as early biomarkers for detection of DN in T2DM patients, detectable earlier than microalbuminuria.

Resumo Introdução: Embora a microalbuminúria continue sendo o padrão ouro para a detecção precoce da nefropatia diabética (ND), ela não é um preditor suficientemente preciso do risco de ND. Assim, novos biomarcadores para prever mais precocemente o risco de ND e possivelmente evitar a ocorrência de doença renal terminal estão sendo investigados. Objetivo: Investigar a zinco-alfa2-glicoproteína (ZAG) como marcador precoce de ND em pacientes com debates mellitus tipo 2 (DM2). Métodos: Os 88 indivíduos incluídos foram divididos em quatro grupos: grupo controle (Grupo I), composto por voluntários saudáveis normais; e três grupos de pacientes com DM2 assim divididos: grupo normoalbuminúria (Grupo II), subdivididos em TFG normal e TFG > 120 mL/min/1,73 m2), grupo microalbuminúria (Grupo III) e grupo macroalbuminúria (Grupo IV). Todos foram submetidos a urinálise e exames para determinar glicemia, HbA1c, função hepática, creatinina sérica, ácido úrico, perfil lipídico, cálculo da TFG, relação albumina/creatinina (RAC) e dosagem urinária e sérica de ZAG. Resultados: Os níveis séricos e urinários de ZAG foram mais elevados nos pacientes com DM2 em comparação aos controles. Foi identificada diferença estatisticamente significativa entre os grupos estudados em relação aos níveis séricos e urinários de ZAG. Os níveis urinários de ZAG foram positivamente correlacionados com a RAC. Ambos os níveis de ZAG foram negativamente correlacionados com TFG. Os níveis urinários de ZAG no subgrupo com TFG ˃ 120 mL/min/1,73m2 foram maiores do que no subgrupo com TFG normal. Conclusão: Constatamos que a ZAG sérica e urinária pode ser um útil biomarcador precoce para detecção de ND em pacientes com DM2, sendo detectável mais precocemente que microalbuminúria.

Macrophage migration inhibitory factor antagonist (p425) ameliorates kidney histopathological and functional changes in diabetic rats / Antagonista (p425) do fator de inibição da migração de macrófagos (MIF) melhora as alterações histopatológicas e funcionais renais em ratos diabéticos

Abstract Introduction: It is hypothesized that increased macrophage migration inhibitory factor (MIF) expression may contribute to diabetic nephropathy (DN) pathogenesis. The aim of the present study was to investigate the renal effects of MIF inhibition in a diabetic experimental model. Methods: Eighteen male Wistar rats (230 ± 20 g) were divided into three groups: 1) control, 2) diabetic (STZ, 50 mg/kg, dissolved in saline, ip), 3) diabetic + MIF antagonist (p425, 1 mg/kg per day, ip, on the 21th day, for 21 consecutive days). The treatment started since we founwd a significant increase in urine albumin excretion (UAE) rate in the diabetic rats in comparison with the control rats. The rats were kept individually in metabolic cages (8 AM-2 PM) and urine samples were collected in the 21 and 42th day. At the end, blood and tissue samples were collected for biochemical (BS, UPE, urine GAG, BUN, Cr, Na, and K) and histological analyses. Results: The results of this study showed that MIF antagonist (p425) significantly decreased urine protein and GAG excretion, urine protein/creatinine ratio, and serum BUN and Cr in the streptozotocin-induced DN in the rats. Pathological changes were significantly alleviated in the MIF antagonist (p425)-administered DN rats. Conclusion: Collectively, these data suggested that MIF antagonist (p425) was able to protect against functional and histopathological injury in the DN.

Resumo Introdução: Supõe-se que elevações da expressão do fator de inibição da migração de macrófagos (MIF) possam contribuir para a patogênese da nefropatia diabética (ND). O objetivo do presente estudo foi investigar os efeitos renais da inibição do MIF em um modelo experimental diabético. Métodos: Dezoito ratos Wistar machos (230 ± 20g) foram divididos em três grupos: 1) controle, 2) diabético (STZ 50 mg/kg dissolvida em soro fisiológico, IP), 3) diabético + antagonista do MIF (p425 1 mg/kg por dia IP no 21o dia por 21 dias consecutivos). O tratamento começou após a identificação de aumento significativo na albuminúria nos ratos diabéticos em relação aos controles. Os ratos foram mantidos individualmente em gaiolas metabólicas (8h-14h) e amostras de urina foram colhidas no 21o e no 42o dia. Ao final do estudo, amostras de sangue e tecido foram colhidas para análises bioquímicas (BS, excreção urinária de proteína, excreção urinária de GAGs, BUN, Cr, Na e K) e histológicas. Resultados: O presente estudo demonstrou que o antagonista do MIF (p425) diminuiu significativamente proteinúria, excreção urinária de GAGs , relação proteína/creatinina na urina, BUN e Cr no grupo com ND induzida por estreptozotocina. As alterações patológicas foram significativamente abrandadas nos ratos com ND que receberam antagonista do MIF (p425). Conclusão: Coletivamente, os dados sugerem que o antagonista do MIF (p425) teve efeito protetor contra lesões funcionais e histopatológicas da ND.

Marcadores de funcionamiento renal en pacientes diabéticos tipo 2. Policlínico "Milanés". Municipio Matanzas / Renal function markers type 2 diabet ic patients. Polyclinic "José J. Milanés". Municipality of Matanzas

Introducción: la nefropatía diabética, es un trastorno metabólico en el que la hiperglucemia induce disfunción en diversos tipos de células del riñón, que deriva en insuficiencia renal progresiva. Objetivo: describir el comportamiento de variables de funcionamiento renal en pacientes diabéticos tipo 2 en tres consultorio médicos de la familia del Policlínico Comunitario "José J. Milanés", Municipio de Matanzas, entre mayo del 2013 y mayo del 2014. Materiales y métodos: se realizó un estudio descriptivo transversal en un universo conformado por 129 pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La muestra fueron 85 pacientes seleccionados por muestreo aleatorio simple. Variables objeto de estudio: tiempo de evolución de la enfermedad, glucemia, creatinina, microalbuminuria y filtrado glomerular. Resultados: 39 pacientes se encontraban con un período de diagnóstico entre 6 y 10 años, correspondiendo a esta etapa el mayor por ciento (45.9 %). 74 pacientes (87 %) presentó hiperglicemia y el 76,9 % (30 pacientes) presentaron cifras elevadas de creatinina. Para el filtrado glomerular predominaron los pacientes que se encuentran en el estadio II con un 43.6 % y tiempo de evolución entre los 6 y los 10 años, en la microalbuminuria, se destaca que el 42,1 % de los pacientes con menos de 5 años de evolución de la enfermedad presentaban cifras de microalbuminuria por encima de 30 mg/l). Conclusiones: predominaron los pacientes con tiempo de evolución entre los 6 a 10 años, grupo con los mayores porcentaje de pacientes con glucemia, creatinina, filtrado glomerular y microalbuminuria elevados. EL total de pacientes con más de 16 años de evolución de la enfermedad tenían cifras elevadas de filtrado glomerular y microalbuminuria (AU).

Introduction: diabetic nephropathy is a metabolic disturbance in which hyperglycemia induces dysfunction in different kinds of kidneys cells. It derives in progressive renal insufficiency. Objective: to describe the behaviour of renal function variables in type 2 diabetic patients in three family physician consultation (CMF, abbreviation in Spanish) of the Community Polyclinic "José J. Milanés", municipality of Matanzas in the period May 2013-May 2014. Materials and methods: descriptive, transversal study in a universe of 129 patients with type 2 diabetes mellitus. Simply randomized sample composed by 85 patients. The studied variables were time of disease evolution, glycemia, creatinine, microalbuminuria and glomerular filtration. Results: 39 patients were found in a diagnostic period between 6 and 10 years, the biggest percent (45.9 %) corresponding to this stage. 74 patients (87 %) presented hyperglycemia and 30 patients (76.9 %) showed high quantitites of creatinine. Patients that were in the II stage for 43.6 % and evolution time between 6 and 10 years predominated in the glomerular filtration; 42.1 % of the patients with less than 5 years of the disease evolution showed amounts of microalbuminuria of over 30 mg/l. Conclusions: it was found the predomination of patients with 6-10 years of evolution time, the group with the highest percent of patients with increased glycemia, creatinine, glomerular filtration and microalbuminuria. The total of the patients with more than 16 years of disease evolution had high amounts of glomerular filtrate and microalbuminuria (AU).

Evaluation of urinary N-acetyl-beta-D-glucosaminidase as a marker of early renal damage in patients with type 2 diabetes mellitus / Avaliação da N-acetil-beta-D-glucosaminidase urinária como marcador de dano renal precoce em pacientes com diabetes melito tipo 2

Objective To evaluate the clinical usefulness of urinary N-acetyl-beta-D-glucosaminidase (NAG) excretion for the detection of early tubular damage in type 2 diabetes mellitus (T2DM). Subjects and methods Thirty six patients with T2DM were divided into two groups based on urinary albumin to creatinine ratio (ACR): normoalbuminuria (ACR <30 mg/g; n=19) and microalbuminuria (ACR =30‐300 mg/g; n=17). The following parameters were determined in both groups: urinary NAG and albumin, serum and urine creatinine, fasting plasma glucose and glycated hemoglobin (HbA1c). Results Urinary NAG levels [Units/g creatinine; median (range)] were significantly increased in microalbuminuria group [17.0 (5.9 - 23.3)] compared to normoalbuminuria group [4.4 (1.5 - 9.2)] (P<0.001). No differences between groups were observed in fasting glucose, HbA1c, serum creatinine levels and estimated glomerular filtration rates (eGFR). Urinary NAG positively correlated with ACR (r=0.628; p<0.0001), while no significant association was observed between NAG and glycemia, HbA1c, serum creatinine and eGFR. Conclusions The increase of urinary NAG at the microalbuminuria stage of diabetic nephropathy (DN) suggests that tubular dysfunction is already present in this period. The significant positive association between urinary NAG excretion and ACR indicates the possible clinical application of urinary NAG as a complementary marker for early detection of DN in T2DM. .

Objetivo Avaliar a utilidade clínica da excreção urinária da N-acetil-beta-D-glucosaminidase (NAG) para a detecção de dano tubular precoce no diabetes melito tipo 2 (DM2). Sujeitos e métodos Foram estudados trinta e seis pacientes com DM2 que se dividiram em dois grupos com base na excreção urinária de albumina (EUA): normoalbuminúrico (EUA <30 mg/g de creatinina; n=19) e microalbuminúrico (EUA =30‐300 mg/g de creatinina; n=17). Em ambos os grupos foram determinados os seguintes parâmetros: NAG e albumina urinária, creatinina sérica e urinária, glicemia de jejum e hemoglobina glicada (HbA1c). Resultados Os níveis de NAG urinária [unidades/g de creatinina; mediana (intervalo interquartílico)] foram significativamente maiores no grupo microalbuminúrico [17,0 (5,9 - 23,3)] em comparação com o grupo normoalbuminúrico [4,4 (1,5 - 9,2)] (p<0,001). Não se observaram diferenças significativas entre os dois grupos nos níveis de glicemia de jejum, HbA1c, creatinina sérica e taxa de filtração glomerular estimada (TFGe). A NAG urinária se correlacionou positivamente com o EUA (r=0,628, p<0,0001), não sendo observada associação significativa da NAG com glicemia, HbA1c, creatinina sérica e TFGe. Conclusões O aumento da NAG urinária na fase de microalbuminúria da nefropatia diabética (ND) sugere que a disfunção tubular já está presente nesse período. A associação positiva significativa entre a excreção urinária da NAG e EUA indica a possível aplicação clínica da NAG urinária como marcador complementar para a detecção precoce da ND no DM2. .

Microproteínas urinarias en diabéticos tipo 2 normoalbuminúricos / Urinary microproteins in normoalbuminuric type 2 diabetic patients / Microproteínas urinárias em diabéticos tipo 2 normoalbuminúricos

En pacientes diabéticos tipo 2 normoalbuminúricos se observa la presencia de Microproteínas Urinarias (MU) en el rango 68-25 kDa. El objetivo del trabajo fue identificar en distintos estadios de la nefropatía diabética si dicho rango corresponde a un marcador de daño tubular. Se estudiaron 119 orinas espontáneas de pacientes diabéticos tipo 2; se les midió la relación albúmina/creatinina urinaria y la creatinina sérica. Se dividieron en 5 grupos: 71 normoalbuminúricos, 28 microalbuminúricos, 12 macroalbuminúricos, 2 urémicos en pre-diálisis y 6 en hemodiálisis. Las MU se detectaron en geles de poliacrilamida en 2 dimensiones para uso clínico y se analizaron con el programa Image J 1.30v. La identificación de las MU se realizó por “immunoblotting” o por espectrometría de masa MALDI-TOF-TOF. El 66% de los normoalbuminúricos presentaron las siguientes MU: orosomucoide, fragmento de 35 kDa de la cadena pesada H4 del inter alfa I inhibidor de tripsina y Beta Trace, las cuales no reflejaron daño tubular debido a que la concentración de las mismas no se incrementó en los pacientes en hemodiálisis, en comparación con los normoalbuminúricos. Dichas proteínas están vinculadas al endotelio vascular y podrían constituir un marcador urinario vascular-tubular renal de utilidad clínica en patologías sistémicas con riesgo cardiovascular y funcionalidad renal conservada.

Urinary excretion of microproteins (MU) was detected in normoalbuminuric type 2 diabetic patients, in the range of 68-25 kDa using SDS-PAGE with silver staining. The purpose of this study was to identify MU in diabetic patients in different grades of diabetic nephropathy, in order to clarify the diagnostic relevance as a marker of renal tubular damage. In the spontaneous urine of 119 type 2 diabetic patients, urinary albumin, urinary creatinine and serum were determined. Five groups were formed: 71 normoalbuminuric, 28 microalbuminuric, 12 macroalbuminuric, 2 in pre-dialysis and 6 in hemodialysis. The MU were separated by two-dimensional polyacrylamid gel electrophoresis for clinical use (2D UC) and were identified by immunoblotting or MALDI-TOF-TOF mass spectrometry and analyzed using Image J version 1.30v. Of the normoalbuminurics patients studied, 66% excreted the following MU: orosomucoid, 35 kDa fragment of inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain H4 (ITIH4) and Beta Trace; but their concentrations did not reflect tubular damage because they exhibited a progressive downregulation. These proteins are involved in vascular endothelium, and they could be a marker of renal tubular-microvascular disease that would be useful in systemic diseases with cardiovascular risk and with preserved renal function.

Em pacientes diabéticos tipo 2 “normoalbuminúricos” se observa a presença de microproteínas urinárias (MU) em um intervalo compreendido entre 68 e 25 kDa. O objetivo do trabalho é identificar em distintos estágios da nefropatia diabética se tal intervalo corresponde a um marcador de dano tubular. Foram estudadas 119 amostras de urina espontânea de pacientes diabéticos tipo 2; foi medida a reação albumina/creatinina urinária e a creatinina sérica. Dividiram-se em 5 grupos: 71 normoalbuminúricos, 28 microalbuminúricos, 12 macroalbuminúricos, 2 urêmicos pré-dialise e 6 em hemodiálise. Foram detectadas as MU em géis de poliacrilamida em duas dimensões para o uso clínico e analisadas com o programa Image J versão 1.30v. A identificação das MU foi realizada por “immunoblotting” ou por espectrometria de massa MALDI-TOF-TOF. 66% de normoalbuminúricos apresentaram as seguintes MU: orosomucoide, Fragmento de 35 kDa da cadeia pesada H4 do interalfa inibidor da tripsina e Beta Trace, as quais não mostraram dano tubular devido a que a concentração das mesmas não está aumentada nos pacientes em hemodiálise, em comparação com os normoalbuminúricos. Estas proteínas estão envolvidas com o endotélio vascular e poderiam constituir um marcador urinário vascular-tubular renal de utilidade clínica em patologias sistêmicas com risco cardiovascular e funcionalidade renal conservada.

Assessing albuminuria in spot morning samples from diabetic patients / Avaliação de albuminúria em amostra matinal em pacientes diabéticos

Microalbuminuria assessment is essential for diagnosing incipient nephropathy in diabetic patients. The present study aim to evaluate whether urinary albumin concentration (UAC) and urinary albumin-to-creatinine ratio (UACR) agree with 24 h urine collection in screening for albuminuria > 30 mg/24 h in type 1 and 2 diabetics. In this cross-sectional study were evaluated 293 diabetic patients (117 type 1 and 176 type 2). Albuminuria was determinated by turbidimetric immunoassay. The best discriminator value was 22 mg/l (sensitivity 82.5 percent, specificity 74.0 percent) for UAC and 27.3 mg/g creatinine (sensitivity 83.3 percent, specificity 80.9 percent) for UACR. Areas under ROC curves were 0.868 and 0.878, respectively (p = 0.53). Lower discriminators as 10 mg/l (sensitivity 94.2 percent, specificity 48.6 percent) and 10 mg/g creatinine (sensitivity 96.7 percent, specificity 49.1 percent) attained high sensitivities. UAC and UACR from spot morning urine had similar accuracy in screening microalbuminuria. The simplicity and lower cost of UAC justifies its preferential clinical use.

Pesquisar microalbuminúria é essencial para o diagnóstico de nefropatia incipiente diabética. Este estudo objetiva avaliar concordância entre concentração de albumina urinária (CAU) e relação albuminúria-creatinúria (RAC) com coleta urinária de 24 h para pesquisa de albuminúria > 30 mg/24 h em diabéticos tipos 1 e 2. Estudou-se transversalmente 293 pacientes diabéticos (117 tipo 1 e 176 tipo 2). A albuminúria foi determinada por imunoensaio turbidimétrico. O melhor discriminador para CAU foi 22 mg/l (sensibilidade 82,5 por cento, especificidade 74 por cento) e para RAC 27,3 mg/g de creatinina (sensibilidade 83,3 por cento, especificidade 80,9 por cento). Áreas sob as curvas ROC foram 0,868 e 0,878, respectivamente (p = 0,53). Menores discriminadores como 10 mg/l (sensibilidade 94,2 por cento, especificidade 48,6 por cento) e 10 mg/g de creatinina (sensibilidade 96,7 por cento, especificidade 49,1 por cento) resultaram sensibilidades maiores. CAU e RAC de amostras urinárias isoladas matinais apresentaram acurácia semelhante para pesquisa de microalbuminúria. Simplicidade e baixo custo da CAU justificam seu uso clínico preferencial.

Detecção precoce da nefropatia diabética / Early detection of diabetic nephropathy

Em virtude do prognóstico desfavorável das fases avançadas da nefropatia diabética (ND), o ideal é identificar o envolvimento renal de maneira precoce. A recomendação é a medida anual da excreção urinária de albumina (EUA), em amostras de urina casual, para detectar os estágios da ND [microalbuminúria (EUA 17-174 mg/l ou 30 a 300 mg albumina/g de creatinina) e macroalbuminúria (> 174 mg/l ou > 300 mg/g)]. No entanto, tem sido sugerido que níveis de EUA abaixo dos de consenso já seriam indicativos de risco de progressão renal e de mortalidade aumentada, devendo ser revisados esses pontos de corte. Uma quantidade expressiva da EUA, a fração não imunorreativa, não é detectada pelos métodos convencionais, e HPLC poderá ser mais sensível para identificar dano renal, medindo EUA total (imuno + não-imunorreativa). Outra observação recente é a presença de diminuição da taxa de filtração glomerular (TFG) mesmo em normoalbuminúricos. Portanto, além da EUA, recomenda-se estimar a TFG com equação empregando creatinina, como a do estudo Modification of Diet in Renal Disease (MDRD), disponível em www.mdrd.com. Em razão das conhecidas limitações da creatinina, marcadores endógenos alternativos estão em investigação, sendo a cistatina C um marcador promissor. Finalmente, novas estratégias que poderão ser ainda mais precoces para detecção da ND incluem biomarcadores, como proteoma, definindo um perfil de proteínas urinárias que identifiquem risco subseqüente de doença renal.

Due to the unfavorable prognosis of advanced stages of diabetic nephropathy (DN), the ideal approach is to identify renal involvement as early as possible. It is recommended to measure urinary albumin excretion (UAE) annually, in random urine samples, in order to detect the stages of DN [microalbuminuria (UAE 17-174 mg/l or 30-300 mg albumin/g of creatinine) and macroalbuminuria (> 174 mg/l or > 300 mg/g)]. However, it has been suggested that UAE levels below the threshold of consensus could already signal the risk for DN progression and increased mortality, indicating the need to revise cutoff values. As a substantial amount of UAE (the immunounreactive fraction), is not detected by conventional methods, HPLC would be more sensitive to identify the presence of damage by measuring total UAE (immunoreactive + immunounreactive). Another recent observation is that diminished glomerular filtration rates (GFR) occurs in the presence of normoalbuminuria. Therefore, besides evaluating UAE, it is recommended to estimate GFR with equations employing creatinine; such as the Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) study, available at www.mdrd.com. Owing to the known limitations of creatinine, alternative endogenous markers are being studied, and cystatin-C is a promising marker under investigation. Finally, new strategies that could detect DN even earlier, include biomarkers such as proteomics, defining a profile of urinary protein excretion able to identify the subsequent risk of renal disease.

Que valores devem ser adotados para o diagnóstico de microalbuminúria no diabete melito? / What values should be used to diagnose microalbuminuria in patients with diabetes mellitus?

A nefropatia diabética (ND) é uma complicação do diabete melito (DM) associada a grande morbi-mortalidade. A identificação de indivíduos de maior risco tornará a sua prevenção mais efetiva. A excreção urinária de albumina (EUA) ainda é o melhor marcador da instalação e progressão da ND, além de ser fator de risco para o desenvolvimento de doenças macrovasculares. A albuminúria nos limites superiores da normalidade (< 20 æg/min) já está associada ao desenvolvimento de micro e macroalbuminúria. A EUA apresenta correlação contínua com o desenvolvimento de doença renal e cardiovascular, sem um ponto determinado a partir do qual ocorre um aumento mais importante do risco. No entanto, na prática clínica se faz necessário o estabelecimento de um valor crítico para guiar o tratamento dos pacientes. Algumas evidências apontam para valores de EUA ente 5 e 10 æg/min como um novo ponto de corte para o diagnóstico de microalbuminúria. Concluindo, a associação entre a EUA e o desfecho renal e cardiovascular parece ser contínuo e já está presente até mesmo com níveis de EUA considerados normais. A adoção de um valor entre 5 e 10 æg/min como de risco poderá identificar os pacientes que deveriam receber tratamento mais precoce e agressivo dos fatores de risco modificáveis.

Diabetic nephropathy (DN) is a complication of diabetes mellitus (DM) associated with increased morbi-mortality. The identification of individuals at high risk for DN will make its prevention more effective. Urinary albumin excretion rate (UAER) is still the best marker for DN development and progression. It is also a major risk factor for macrovascular disease. High-normal albuminuria (< 20 æg/min) is still associated with development of micro- and macroalbuminuria. UAER has a continuous relationship with the development of renal and cardiovascular disease, without a cutoff point from which there is a highly increased risk. However, in clinical practice we need a reference value in order to guide the patient's treatment. Some evidence indicates values of UAER between 5 and 10 æg/min as a new cutoff point for the diagnosis of microalbuminuria. In conclusion, the association between UAER and the renal and cardiovascular outcomes seems to be continuous and is already present with UAER within the normal range. The adoption of a UAER value around 5 to 10 æg/min as risky could identify patients that should receive earlier and more aggressive treatment of modifiable risk factors.

Pesquiza precoz de nefropatía diabética en niños y adolescentes portadores de diabetes mellitus tipo 1 / Early detection of diabetic nephropathy in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus

Introducción: La nefropatía diabética se iniciaría precozmente, luego del debut de DM-1 y se han descrito factores de riesgo asociados a su progresión como años de evolución, mal control metabólico, pubertad e hipertensión arterial. Objetivo: Evaluar parámetros de compromiso renal precoz en pacientes con DM-1 y asociarlos con los factores de riesgo mencionados. Método: Se estudiaron prospectivamente pacientes con DM-1, con microalbuminura y creatininuria aislada matinal (índice microalbuminuria/creatininuria ACR), creatinina plasmática, clearance de creatinina, ecografía renal, hemoglobina glicosilada A1c (HbA1c) actual y promedio de años anteriores, microalbuminurias previas, edad al debut, años de evolución, estadío puberal y presión arterial. Resultados: Se evaluaron 44 DM-1 20 varones, edad promedio 11,68 ± 3,01 años, y 3,8 ± 2,84 años de evolución. Al analizar el control metabólico mediante HbA1c, el promedio fue de 9,1 ± 1,9 por ciento. La hiperfiltración se observó en 7 pacientes (15,9 por ciento) y nefromegalia en 25 por ciento de los pacientes que se les realizó ecografía renal. Ocho pacientes (18,2 por ciento) tuvieron ACR elevado y los prepúberes que presentan ACR elevado (25 por ciento) tienen su debut a menor edad. No existió correlación entre las variables control metabólico, hiperfiltración y nefromegalia con las demás variables estudiadas. Conclusiones: La microalbuminuria determinada por ACR está presente en el 18,2 por ciento de los pacientes, siendo más frecuente en los prepúberes y la menor edad al debut sería un factor de riesgo para desarrollarla.

Additive Antiproteinuric Effect of Combination Therapy with ACE Inhibitor and Angiotensin II Receptor Antagonist: Differential Short-term Response between IgA Nephropathy and Diabetic Nephropathy

In previous studies, the synergistic antiproteinuric effect of the combination therapy of ACE inhibitors and angiotensin II receptor antagonists (ATRAs) has been inconsistent in relation to underlying renal diseases. The influence from the blood pressure (BP) - reducing effect in some studies might also contribute to this inconclusiveness. To examine the possibility of the benefit being different according to underlying renal diseases, we undertook a crossover therapeutic trial of the combination therapy in two selected homogenous groups of patients with diabetic and non-diabetic renal diseases. The BP-reducing effect was excluded during the study. Nineteen biopsy-proven IgA nephropathy, as examples of non-diabetic renal diseases, and 24 type 2 diabetic nephropathy patients were selected as the study subjects. The subjects had to meet the follow criteria: a creatinine clearance (Ccr) between 25 - 90 ml/min/1.73 m2, 24-hr urinary protein excretion rate over 1.0 g/day and a BP maintained at less than 130/80 mmHg, with more than six-month therapy of ramipril, (5.7 +/- 0.4 mg/day, 13 +/- 2 month). The baseline data between the two groups showed no significantly differences. After a 12-week stabilization period (control period), 4 mg, once daily, dose of candesartan (combination period) followed by a placebo (placebo period), or vice versa, were administered in addition to the ramipril, for 12 weeks. The combination, with candesartan, did not change the Ccr, BP, serum and urinary electrolytes or the urea. The 24 hour urinary protein excretion rate was significantly reduced by the combination therapy in the patients with IgA nephropathy (3.1 +/- 0.3 g/day in combination, 4.2 +/- 0.3 in control, and 4.3 +/- 0.2 in placebo; p < 0.05). However, the patients with diabetic nephropathy showed no reduction in their proteinuria with the combination therapy (3.8 +/- 0.2 g/day in combination, 3.9 +/- 0.3 in control, and 4.1 +/- 0.3 in placebo; p=NS). The changes in proteinuria showed no relationship with the changes in the BP in IgA nephropathy. In conclusions, the benefit of combination therapy of its antiproteinuric effect was different between IgA and diabetic nephropathy over the 12-week trial. The difference in the pathophysiological role, and the importance of the renin- angiotensin system, between the two diseases might contribute to the discrepancy in the result. We suggest the discrimination of the underlying renal diseases in the study subjects is an important prerequisite for future studies on this issue.

Evaluation of microalb immunoturbidimetric test for albuminuria screening.

Microalb, an immunoturbidimetric test for screening urinary albumin levels was evaluated for its potential as a screening test for microalbuminuria in diabetic patients. It was compared with the current standard, the radioimmunoassay (RIA). The results showed that the test lacks sensitivity while its specificity was acceptable. Therefore, it can not replace the RIA as the screening method. This study also showed that the first early morning urine could be used if a 24- hour collection was not possible, as its albumin content fairly correlated (r = 0.78) with the 24-hour urine collection of the diabetic patients.

Avaliaçäo de microalbuminúria em crianças saudáveis / Evaluation of microalbuminuria in healthy children

O uso de microalbuminúria como marcador de nefropatiadiabética e como determinante da progressäo da lesäo renal tem sido largamente estudado. O presente estudotem como objetivo estudar a distribuiçäo dos valores de microalbuminúria em crianças saudáveis de 6 a 16 anos de idade, com a finalidade de se obter valor(es) crítico(s) de normalidade. Para se determinar a excreçäo urinária de albumina (AER), foram avaliadas 76 crianças de ambos os sexos, de 6 a 16 anos, com peso, altura e pressäo arterial adequados à idade e ao sexo, sem antecedente de doença renal, comcreatinina sérica e sedimento urinário normais. A AERfoi avaliada em duas amostras noturnas de urina através de radioimunoensaio. Os dados de microalbuminúria foram transformados em logaritmos para análise. Näo houve diferenças significativas entre os sexos, ocorrendo diferença significativa quanto à faixa etária. Considerando-se o percentil 95 como discriminatório, osvalores do P95 para crianças de 6 aos 11 anos, inclusive, foi de até 8,70ug/mn e para faixa dos 12 a 16 anos, inclusive, foi de até 10,85 ug/min. A partir da definiçäo dos valores discriminados de microalbuminúria para a faixa pediátrica torna-se possível utiliza-los como referência para estudos posteriores

Rastreamento da nefropatia diabética: qual método utilizar / Screening tracing of diabetic nephropathies: which method to use?

A nefropatia diabética é uma complicaçao crônica do diabete melito que se associa a uma elevada taxa de mortalidade e é uma das principais causas de insuficiência renal crônica. A presença de microalbuminúria é um marcador precoce de doença renal e um fator de risco para doença cardiovascular. Existem medidas de intervençao que impedem a progressao ou podem mesmo normalizar a microalbuminúria. O presente trabalho revisa e faz uma análise crítica dos métodos de rastreamento e sua aplicabilidade em um programa de prevençao da nefropatia diabética. O exame-padrao para a definiçao de microalbuminúria é a medida da excreçao urinária de albumina (EUA) com tempo marcado em período de 24h ou durante a noite. Estas condiçoes têm dificultado o emprego da medida da EUA no rastreamento da nefropatia diabética. A introduçao de métodos acurados, de fácil execuçao e baixo-custo, como a medida da EUA em amostras casuais de urina por imunoturbidimetria, facilitaram enormemente os procedimentos de rastreamento. Valores de EUA em urina casual, maiores que 17 mg/l têm se associado a sensibilidade em torno de 80 por cento. A utilizaçao em larga escala da medida de albumina urinária em amostra casual poderá permitir a detecçao de pacientes diabéticos com microalbuminúria, possibilitando, desta forma, a reduçao no número de pacientes diabéticos em programas de substituiçao da funçao renal.

Microalbuminuria y factores de riesgo macrovascular en niños diabéticos insulino-dependientes / Microalbuminuria and macrovascular risk factors in insulin-dependent diabetics

El objetivo del presente estudio fue investigar la frecuencia de microalbuminuria y su correlación con variables antropométricas y metabólicas que se asocian a riesgo cardiovascular en un grupo de niños y adolescentes diabéticas. Material y métodos. Se estudiaron 160 niños y adolescentes diabéticos insulinodependientes de nuestra consulta externo de endocrinología pediátrica, 73 del sexo masculino y 87 del femenino, con edad media de 13 ñ 4 años. Se les realizó una historia clínica y se tomaron deterinaciones de glucemia, hemoglobina glucosilada y perfil de lípidos. Se obtuvo una muestra de orina para determinación de microalbuminuria, por el método de inmunonefelometría de rayo láser. Se investigó la asociación de la microalbuminuria y en 5 (3 por ciento) se encontró proteinuria clínica. La prevalencia de microalbuminuria y proteinuria clínica fue más alta en pacientes con relativamente pocos años de duración de la diabetes, sugieren un panorama poco halagador. Debe insistirse en mejorar la atención integral del paciente del paciente diabético y diseñar estrategias para prevenir o retrasar el desarollo de complicaciones tardías en nuestro medio

Microalbuminuria en diabéticos no insulinodependientes / Microalbuminuria in non-insulindependent diabetics

La prevalencia de microalbuminuria en los diabéticos no insulinodependientes varía entre un 8 y 43 por ciento. Su presencia se asocia a obesidad, hipertensión arterial y dislipidemia, probablemente a través de un mecanismo patogénico común: la insulinorresistencia. La microalbuminuria se ha destacado como un importante marcador de nefropatía diabética y de patologías cardiovasculares. Los diabéticos no insulinodependientes constituyen un grupo de mayor riesgo con mortalidad precoz, que deben ser tratados en forma preventiva. Entre estas medidas debe considerarse el estricto control metabólico de la diabetes, el tratamiento de la dislipidemia, obesidad e hipertensión arterial. Los inhibidores de la enzima convertidora se han demostrado eficaces en disminuir los niveles de microalbuminuria, incluso en los diabéticos no insulinodependientes normotensos

Sensibiblidad y especificidad de la determinación semicuantitativa de microalbuminuria para el diagnóstico de nefropatía diabética / Sensibility and specificity of semiquantitative colorimetric bromophenol-blue test in the diagnosis of diabetic nephropathy

Con la finalidad de demostrar la utilidad de la prueba colorimétrica semicuantitativa de azul de bromofenol para la detección de microalbuminuria en pacientes con diabetes mellitus insulino dependiente, se realizó un estudio comparativo entre este método y la determinación cuantitativa de microalbuminuria por radioinmunoanálisis (RIA). Se analizaron por duplicado para el método semicuantitativo y de manera única para RIA las orinas de 82 pacientes, y se encontró una sensibilidad de 60 por ciento, una especificidad del 83.3 por ciento, una falsa alarma de 16.6 por ciento, valor predictivo positivo de 33.3 por ciento y valor negativo de 93.7 por ciento. Se concluye que la determinación colorimétrica semicuantitativa de azul de bromofenol es útil para descartar la existencia de microalbuminuria, pero que su confiabilidad es limitada para diagnosticar la existencia de microalbuminuria, por lo que los resultados positivos por este método, deben de corroborarse mediante determinación cuantitativa específica

Microalbuminuria in smoking insulin-treated diabetics without manifest nephropathy

Urinary albumin excretion [UAE] was estimated in forty insulin- treated diabetic patients with a diabetes duration not exceeding twenty years. Twenty of them were cigarette smokers [all were males with mean age of 29.5 +/- 3 years and mean duration of diabetes of 8.3 +/- 5.1 years] and twenty were non-smokers [twelve males and eight females with mean age of 28.6 +/- 2.1 years and mean duration of diabetes was 7.8 +/- 3.8 years]. Microalbuminuria [UAE = 30-300 mg/24 h] was much more prevalent in smokers and significant at higher level than non-smokers [99.8 +/- 75.8 vs 26.9 +/- 15.1]. UAE was significantly higher in patients with long duration of diabetes [ten- twenty years] than patients with short duration [zero-nine years] [169.3 +/- 46 vs 42.9 +/- 36.8]. Smoking diabetes with increased UAE had significantly younger age at onset [20 +/- 3 years], longer duration of diabetes [10.7 +/- 4.7 years] and higher smoking index than smoking diabetics with normal UAE [177.3 +/- 117.9 vs 73 +/- 2.9]. This study suggested that smoking diabetics with younger age at onset and duration of diabetes more than ten years are at higher risk to develop microalbuminuria and hence nephropathy than nonsmoking diabetics